羊水中存在抗磷脂抗體對懷孕有影響嗎?

抗磷脂症候群困擾著懷孕的媽媽們,究竟抗磷脂症候群是由甚麼造成呢?如果羊水中存著抗磷脂症候群抗體,是否還是有潛在的影響呢?
我想諮詢
2022-05-26
作者 Willie

關於抗磷脂症候群

抗磷脂症候群(Antiphospholipid syndrome, APS),又稱為Hughes症候群,是由1983年英國的Graham Hughes教授所提出的,主要是由於體內呈現一個高凝血的情形,而這樣的狀態是因為自體免疫形成的抗磷脂抗體所造成,進而會引起一系列動靜脈栓塞的臨床病變。目前主要分成原發性及次發性,原發性指的是並沒有伴隨其他相關疾病,只有單純的APS;而次發性的患者是指除了有APS之外,還另外伴隨著其他的自體免疫疾病,其中最常見的是紅斑性狼瘡(SLE)。

APS診斷

在臨床上,APS疾病的標準是依照2006年所訂定的Sydney criteria來診斷,其中包括了臨床特徵的表現以及實驗室診斷的數據:

臨床徵狀檢驗 實驗室檢驗 (檢測以下三種抗體濃度至少達中或高價數,且至少重複兩次)
(1)需有血管血栓形成
(2)懷孕發病:a.在大於十周姙娠且胎兒型態正常的懷孕婦女當中,發生一個或多個未知原因的胎兒死亡
b.因為子癲前症所引發小於34周姙娠的早產
c.連續三次或以上在十周姙娠以前發生自發性流產
d.小於34周姙娠的胎盤功能不全

(1) 抗心磷脂抗體IgG/IgM
(2) β2醣蛋白1抗體
(3) 狼瘡抗凝抗體

 

病徵與懷孕影響

在一般發生APS的人當中會發生一些臨床上的病徵,例如神經的病變像是中風、心肺功能的疾病或是血液方面的疾病,甚至造成遠端四肢的壞死等。 但在婦女懷孕方面APS所造成的影響,統稱產科併發症,(圖一)為胎盤、胎盤血管以及滋養層細胞的分布圖,會造成以下的機制發生: (1) 當抗磷脂抗體(Antiphospholipid, aPL)結合蛻膜細胞和絨毛外滋養層細胞,可能會誘導體內的發炎反應,也會進促使血液凝集系統的作用。 (2) 可能造成胎盤血管的血栓形成,如果抗體結合滋養層細胞,會引發抑制滋養層細胞的分化,甚至導致其凋亡。 所以以上這些的反應所帶來的結果即是產生許多懷孕的併發症,包括了不孕症、子癲前症、胎兒影響受限、流產,更嚴重的即為本篇的主角「反覆性流產(recurrent pregnancy loss, RPL)」

 

造成 APS的元兇 - Antiphospholipid antibodies (aPL)

“研究指出APS當中主要存在三種抗體,而一般情況下也是檢測這三個抗體來診斷APS,包括了狼瘡抗凝抗體、β2醣蛋白1抗體(IgG/IgM)和抗心磷脂抗體(IgG/IgM)”

本篇主要是著重β2醣蛋白1抗體(IgG/IgM)和抗心磷脂抗體(IgG/IgM)這兩個自體免疫抗體(圖二)。

  • β2醣蛋白1抗體:又名脂蛋白原H(Apolipoprotein H),是一種血清輔因子,一般具有抑制凝血的作用,平常在血液循環中是以環狀的形態存在,但當有系統性發炎時就會形成J狀的氧化態 β2醣蛋白1,之後β2醣蛋白1 抗體便會結合,而引發一連串的作用。
  • 心磷脂(Cardiolipin):是磷脂質(phospholipid)的一種,在活體細胞膜以及粒線體當中所大量存在,而當心磷脂抗體存在時,會結合在細胞膜以及粒線體細胞膜的心磷脂上,進而引發發炎進而促進血液的凝集,嚴重則造成栓塞。

在先前所做的研究當中,已有研究出羊水當中抗心磷脂(aCL) IgG的存在對於抗磷脂症候群具有一定的影響,但是對於另一個主角β2醣蛋白1抗體,並沒有太深入的探討羊水中其所扮演的角色,或是否與APS具有關聯。另外,在滋養層細胞以及胎盤內皮細胞的著床的位置具有潛在抗磷脂的抗原,而這些抗原是否也能夠使羊水中特異性的抗體結合,也尚未釐清。

所以本篇的目的想探討:

在和APS疾病不相關的情況下,抗心磷脂抗體和抗β2醣蛋白1 抗體對於生理以及病理所造成的異常懷孕著床過程當中扮演的潛在角色。將受試者分為控制組與實驗組,進行基本檢測以及抗磷脂抗體及抗β2醣蛋白1檢測來做為實驗的方法。

實驗方法與策略

受試者分組

首先,作者選擇了167在生育年齡的高加索女性,並將其分為四組:

  1. 控制組:包括了47個不抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠,且沒有受到人和流產以及自體免疫疾病的影響
  2. 反覆流產組 (RPL):包括了36個受到反覆流產所苦,但並沒有自體免疫疾病的婦女
  3. 抽菸組:包括40個抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠,且沒有受到人和流產以及自體免疫疾病的影響
  4. 甲狀腺免疫問題組:包括了44個不抽菸、正值懷孕、具有至少兩次足月妊娠,沒有受到人和流產,但是受到自體免疫甲狀腺低下疾病所影響的婦女。

受試者基礎檢測

以上所挑選的受試者在懷孕之前都做了一些基礎的檢測,其中包括了產科及婦科的病史檢視、婦科的基礎檢查、陰道超音波、宮腔鏡的檢查有必要時會做子宮內膜的切片、賀爾蒙方面LH、FSH、黃體素、甲狀腺素等皆有做檢測、夫妻雙方的基因核型分析、免疫方面的檢查包括LA、β2醣蛋白1等相關免疫疾病皆有檢測,以及血液相關的檢測包括凝血以及特殊的突變,做這些項目的目的,主要是想要挑選出健康以及非APS的受試者。

抗磷脂抗體及抗β2醣蛋白1檢測

在所有受試者中皆有做羊膜穿刺的檢測,將其穿刺時所剩餘的羊水,取出後做酵素結合免疫吸附分析法 (ELISA)來分析兩個抗體在羊水當中的濃度,能夠辨別抗心磷脂抗體IgM以及IgG,還有抗β2醣蛋白1抗體IgM以及IgG的含量。

“在控制組與實驗組兩兩做比較之後,唯一發現的是抗β2醣蛋白1抗體IgM在所有實驗組別當中和控制組相比皆具有顯著的差異”

實驗結果

首先,作者有評估了所有受試婦女的臨床特徵(表一),在四個組別當中年齡皆位於36~39歲之間並沒有太大的差異,而BMI也差異不大,位於23~26之間,而所有的受試婦女在血液的抗磷脂症候群檢測當中都是陰性,驗證了皆未受到抗磷脂症候群的影響,而在其他上述所做的基本檢測當中也皆為陰性及正常,因此作者將反覆流產組別定義為尚未釐清原因的反覆流產。

接著作者將兩兩組別在羊水當中的抗磷脂抗體濃度做比較:

  1. 控制組與反覆流產組(RPL)的比較 (圖三):在抗心磷脂抗體IgM以及IgG,還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者是沒有統計上的差異,而唯一可見的是抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異。
  2. 控制組與抽菸組做比較 (圖四):結果與上個組別相似,在抗心磷脂抗體IgM以及IgG,還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者沒有統計上的差異,而抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異
  3. 控制組與甲狀腺免疫組做比較 (圖五):抗心磷脂抗體IgM以及IgG,還有抗β2醣蛋白1抗體IgG當中兩者是沒有統計上的差異,而抗β2醣蛋白1抗體IgM在兩個組別當中具有顯著差異。

作者提到本篇所發現的抗β2醣蛋白1抗體IgM的濃度差異,並不一定存在者病理上的意義,在未來的研究勢必需要更深入探討並了解其中相關的機制;另外,作者也認為這次所得到的結果,是由於較低的受試者數量所得到的結果,下一步作者必須利用更大的檢體數目以及隨機檢測來增加可信度。

 

總結

在抗磷脂抗體當中,特別是抗β2醣蛋白1抗體IgM,在和APS不相關的情況底下對於生理性懷孕以及特異的產科併發症當中,扮演著特定的角色,而且抗β2醣蛋白1抗體IgM可能在未來可做為判斷異常著床過程的潛在指標。

“控羊水中的APS抗體是否對於懷孕有影響,雖然確切的機制並尚未明瞭,但未來肯定是具有研究意義的方向之一。”

閱讀更多 : 免疫不孕檢查

閱讀更多 : 如何收服免疫大軍?

參考資料 1.Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 17103 (2018)
2.Nature Review Rheumatology 2018;7:433-440
3. J Intern Med 2020 Apr;287(4):349-372.
4.Blood Rev. 2017 Nov;31(6):406-417

評論

梁依婷 醫師
梁依婷 醫師
  1. 免疫議題在反覆性流產的角色一直多有爭議,包括其診斷、盛行率、臨床處置...等。免疫問題造成的流產,可分為兩種:一是自體免疫(autoimmune),指胚胎被母體自身已存在的自體免疫抗體(autoantibody)攻擊導致的流產;另一種則是同種免疫(alloimmune),指母體排斥胎兒身上同種異體的抗原,換句話說是免疫適應胎兒的過程調節不良。此次的主題抗磷脂質抗體,屬於前者,其盛行率根據診斷的條件介在6-45%不等。然而抗磷脂質抗體除了文章中提到的三種抗體,亦存在其他目前在臨床上定位較不明的抗磷脂質抗體,種類多達數十種;加上同種免疫在臨床上因為較難證實,這些族群常被歸類在無法解釋原因的反覆性流產。因此免疫治療在臨床上是否需要考慮,除了檢驗的結果以外,孕產史也是重要的參考因素。
  2. 目前抗磷脂質抗體造成產科併發症的機制,簡單來說就是發炎和血栓形成,進而造成胎盤發育不良。因此臨床上治療一是控制發炎,二是預防血栓形成。然而抗磷脂質症候群的臨床表現隨著抗體存在的形式具有多樣性,即使是同一種抗體其活化程度每胎也不盡相同,最終產生的結果也不一定相同,因此在孕期過程中藥物控制的方式,治療需要介入到幾週、如何監控,目前臨床上仍沒有共識。目前臨床上研究較多的是阿斯匹靈和肝素/低分子量肝素。其他臨床研究上也認為可能有效的包括奎寧、類固醇、免疫球蛋白、單株抗體等。臨床上的兩難在於後線治療的代價往往不菲,但當嚴重的產科併發症發生時,往往已經很難挽回,因此是否需要後線治療,需要孕婦和臨床醫師共同討論其病情嚴重程度與利弊去決定。除了藥物治療,也應考慮控制誘發的因素(如感染),及共同加重的因素(如戒菸、代謝症候群等加重血栓風險的因子) 。
  3. 此篇文獻值得注意的點是,即使母體本身沒有自體免疫的抗體,羊水本身也可能帶有自體免疫抗體,而其最有可能的來源是胎盤(胎盤在胎兒時期也是造血器官之一,胎盤產生的自體免疫抗體某種程度可視為胎兒自身產生的自體免疫抗體),雖然這些抗體存在是否有病理意義目前仍不明。目前在產科併發症(反覆性流產、子癲前症、胎兒生長遲滯)的研究裡,免疫的機制普遍都認為是懷孕母體的免疫攻擊胎兒,此篇文獻的結果是否可視為除了母體自體免疫和同種免疫,存在第三條路徑 — 胎兒自身的自體免疫,值得進一步研究與探討。

留言