我要更多卵子 用Letrozole來改善卵巢內雄性素濃度及卵巢功能不良者試管嬰兒之結果

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2007-12-17
作者 賴興華 醫師

前言

卵巢對排卵針反應不良者與「卵子庫存量」有絕對的關係,卵子庫存量又與年齡有很大的關係,而這兩者又對試管嬰兒治療的成功率有直接且深遠的影響。

「卵子庫存量」的影響主要是卵子「數目」而不是卵子「品質」。
一般用來預測卵巢功能的指標(Predictor)有三:

  1. 年齡(Age)
  2. 經期1~3天FSH濃度(D3 FSH)
  3. 經期1~3天腔室濾泡的多寡(Antral follicle)

臨床上有些年輕婦女經期1~3天FSH濃度正常,但卻對排卵針強烈的刺激反應不良。

這些年輕婦女不管是經期1~3天FSH濃度升高、腔室濾泡減少、或前一次刺激排卵反應不好,縱使採用不同的策略來提高排卵功能,但最終的著床率仍然一樣低。

顆粒細胞上FSH 接受器(receptor)的表現比較低,可能是卵巢反應不良的主要原因,與此相反的是多囊性卵巢症候群(PCOS)的病人,她們經常出現過渡表現(Hyperexpression),所以會有過渡刺激的現象,這些多囊性卵巢症候群(PCOS)病人在血清及濾泡液中經常表現出高濃度的LH(黃體激素)及Androgen(雄性素),所以我們據此推測:卵巢功能反應不良之病人,如果在其卵巢創造一個「暫時性的PCOS狀態」,是否可以增加濾泡的數目?

Letrozole(Femara):

  1. Highly specific nonsteroidal aromatase inhibitor。
  2. 經常用來抑制更年期乳癌婦女E2(雌激素)之製造。
  3. 作用機轉為抑制Aromatase,使Androgen(雄性素)無法轉換為E2(雌激素),導致卵巢內Androgen濃度增加。
  4. 作用位置:Competitively binding to the heme of the cytochrome P450。
  5. 建議劑量:每天1~5mg可達97~99%的抑制效果。

最近的研究顯示Androgen(雄性素)不止扮演製造E2(雌激素)的Precusor(前軀物),還扮演著促進Granulosa cells(顆粒細胞)上FSH receptor(FSH接受器)增加的角色,並藉此促進靈長類卵泡的發育,這個機轉可以用來解釋PCOS個案對排卵藥物經常表現過渡刺激的現象,先前有許多文獻都顯示Aromatase對卵巢反應不良之個案有改善的報告,但都是回溯性的研究,本研究是前瞻性的研究。

材料與方法

2002/11/1 ~ 2004/2/28(共16個月)、 147 個試管嬰兒(反應不良者)

分組

Letrozole(實驗組)

Control(對照組)

個案數

71位

76位

排卵針劑量

Gonal-f 225 + HMG 150

Gonal-f 225 + HMG 150

Letrozole

經期3∼7天/每天2.5mg

腦下垂體阻斷劑

0.25mg / D(LF > 14mm)

0.25mg / D(LF > 14mm)

破卵針

r-HCG 250mg

r-HCG 250mg

取卵

打破卵針後36小時

打破卵針後36小時

黃體加強

早晚塞兩顆UG

早晚塞兩顆UG

懷孕指數(β-HCG)

植入後第12天

植入後第12天

胚囊

植入後第22天

植入後第22天

臨床懷孕:超音波出現胚囊

療程

  1. 先服口服避孕藥一個週期->經期1~3天做超音波檢查及抽血
  2. 一律採用短打方式:Gonal-f + HMG + Orgalutran

不孕原因分佈

男性因素

輸卵管因素

不明原因

複合原因

41%

12%

15%

32%

反應不良之定義

  1. 曾因16mm以上卵泡數少於4個,且/或E2值小於500pg/ml,且D3 FSH <12 iu/ml被取消療程者。
  2. 除此之外沒有年齡及其他限制。
  3. 取消療程之Protocol為:Long / Gonal-F 225/HMG 150/Day(Mean Gn. 3400±181IU/Cycle)。
  4. 取消療程當月告知病人,下次療程(間隔兩個月)有可能會在經期第三天起每天口服Letrozole 2.5mg,連續五天,填意願書並經倫理委員會同意後成為實驗組候選人。?

樣本收集及處裡過程

  1. 濾泡液->集中->離心(1500g x 10min)->上清液->冷凍在-20℃->分析
  2. 血清及濾泡液 E2 / P4 -> EIA kit(Abbot)
  3. 血清及濾泡液T/Androstenedione -> RIA

結果:表1~3

  1. 兩組成熟卵泡數目沒有差異,但取出之成熟卵子數目實驗組較高,受精率則沒差別。
  2. 實驗組著床率明顯偏高。
  3. 實驗組懷孕率較高,多胞胎率偏高,但流產率也偏高。
  4. 取消率兩組相當。
  5. 血清及濾泡液中E2及P4濃度沒有明顯差異,但T及Androstenedione之濃度在實驗組之濾泡液中則明顯偏高,血清則無明顯差異。(table 3)

兩組病人之臨床表現

兩組病人之結果比較

濾泡液及血清賀爾蒙變化

討論:

  1. 當「卵子庫存量」降低時,對誘導排卵之表現經常是「反應不良」,此點對臨床醫師經常是最大的挑戰。
  2. 由於「反應不良」的定義缺乏統一標準,有時第一次對誘導排卵出現反應不良,第二次未必反應不良,根據作者之臨床統計發現,成熟卵子不到五顆者會影響試管嬰兒結果,所以將16mm↑卵泡數≦4者取消療程,並定義為「反應不良」。
  3. 卵泡內雄性素濃度增加會產生暫時且可逆性的PCO狀況,PCO婦女對排卵針經常會有過度的反應,顆粒細胞對排卵針也會有過度反應,細胞上LH receptor也會提早出現。
  4. 我們觀察到卵泡內具有高濃度T及 Androstenedione的婦女,其取卵率及著床率都比較高,所以我們假設Letrozole(Femara)可以改善「反應不良」的預後。
  5. 雄性素對卵泡早期的發育可能有幫助,這點在老鼠實驗顯示對preantral follicle的成長有幫助,在比較接近人類的猴子身上也證實雄性素可以增加preantral 及 small follicles(腔室濾泡)之數目,因為雄性素刺激Theca cells增生並抑制其自我凋亡,而這個反應可能經由雄性素接受器完成,事實上不成熟卵泡內之顆粒細胞的雄性素接受器是成熟卵泡的4.2倍,Weil等人也證實Preantral 及antral follicles之雄性素接受器基因之表現確實比較強。
  6. 雄性素治療可以增加顆粒細胞對排卵針的反應首先由Hillier提出(1994),直到最近Weil等人(1998)研究雄性素治療可以促進卵泡成長及E2之合成。雄性素也可以刺激IGF1及其接受器之基因表現。
  7. 將同一母鼠之卵巢組織移植至雄鼠比雌屬可以誘發較大的卵泡,同樣的當女性經由雄性素治療變性為男性時,不排卵的antral follicles(腔室濾泡)有如PCOS病人般明顯增加,這些卵泡中有許多可以正常合成賀爾蒙及成長。Jonard等人研究發現血清T及androdtenedione濃度與PCO及2-5mm卵泡數呈現正相關性,所有這些資料都支持雄性素對小濾泡(腔室濾泡)的影響。
  8. 假如雄性素對preantral及 antral follicles的發育扮演某種角色,我們是不是可以假設直接給予雄性素對「反應不良」病人的排卵可以改善。
  9. 雖然雄性素扮演小卵泡發育上諸多正面的角色但濃度過高對卵泡發育反而是不健康的。
  10. Massin等人(2004)研究發現給予「反應不良」婦女經皮吸收之T(睪固酮)貼片治療15天後,再使用FSH刺激排卵,可以明顯增加卵泡數目,此點暗示了T. (睪固酮)在卵濾泡徵召過程中扮演FSH的偕同角色
  11. Letrozole(Femara)使用在懷孕週期的治療,可能產生安全性上的顧慮,但因為是在經期第三天至第七天使用,且其體內半衰期僅兩天,在卵泡成熟前已完全代謝乾淨,所以無須顧慮。

Stork lai

2005/12/22

評論

賴興華 醫師
賴興華 醫師
  1. 有許多研究早已顯示高齡婦女懷孕率低與卵子數目少有關,與品質比較無關。
  2. 如果「反應不良」婦女進入試管嬰兒(IVF)治療,最困擾的是卵子數目太少而不是卵子品質,如何讓「反應不良」婦女取到更多卵子是這篇研究的目的。
  3. 本研究靈感來自多囊性卵巢症候群(PCOS)婦女對排卵針的強烈反應,利用人為方式創造一個類似多囊性卵巢症候群的卵巢環境,目的是為了取到更多成熟卵子以便提高懷孕率。
  4. 這篇研究證實卵巢「反應不良」之個案,於經期第 3 至 7 天每天給予 Letrozole 2.5mg ~ 5mg,再配合高劑量排卵針治療,可有效提高取卵數及懷孕率,這樣的創新治療模式給卵巢反應不良之婦女帶來一線曙光,不過仍須更多研究來支持這樣的新發現。

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