三代試管普拉斯（IVF 3 Plus）是高階的試管嬰兒療程，精準挑選（PGS/PGT-A）加精準植入（ERA） 可締造約80%成功率。但PGS和ERA卻不是萬能，有一群胚胎連參與挑選的機會都沒有 (或者說，若參與挑選必須犧牲著床率)，也有一群人的報告常常出現無訊號或者需要重新採檢。隨著科技日益進步，慢慢地興起了新的檢測方式，也許能讓三代試管普拉斯再升級，那就是—「非侵入性染色體著床前檢查」及「MIRA子宮內膜容受性檢測」。
降低參與挑選門檻 非侵入性染色體著床前檢查
PGS就像是胚胎的身體健康檢查，目前主流的檢測方式是切下滋養層（TE）的3～5個細胞，萃取其中的 DNA並用PCR放大，sanger定序的方式看看染色體是否有異常的情形。很可惜的是，並不是所有細胞都達到挑選 （切片）的門檻，胚胎外觀BC等級的胚胎因為TE細胞較少，擔心影響後續著床率，不建議切片。但其實未達切片門檻的BC胚胎，不代表是不良胚胎，只不過不能參與挑選，所以無法事先知道染色體是否正常。
根據送子鳥院內統計（2020.1～2021.12）38～40歲胚胎染色體異常率達52%，40歲以上更高達79% ，如此高的異常率實在不想冒風險植入未知健康與否的胚胎，但外觀等級又全是BC怎麼辦呢？植入2顆？3顆？4顆提高懷孕率？還是犧牲著床率，BC也照切？相信這會是許多客戶心中的難題，難道我就只能賭了嗎？或許，非侵入性染色體檢查可以幫上忙，降低胚胎進行挑選的門檻，讓BC等級的胚胎也能進行健康檢查！
非侵入性染色體著床前檢查是將胚胎培養的培養液體或囊胚腔液收取下來，萃取其中的cfDNA分析。這樣的方法可以不直接對胚胎做切片，又可以獲得胚胎的染色體檢查結果，讓客戶不必再糾結取捨。然而非侵入性的檢查有以下幾個問題：
- 無法確認收集到的DNA來自胚胎或是排出的廢棄DNA。
- 缺少細胞保護的DNA易汙染或分解斷裂。
- 和侵入性（切片）分析的結果一致性尚未證實。
雖然有以上缺點，但非侵入性染色體檢查可以提供未達門檻之BC胚胎一個篩選的依據，讓胚胎師和醫師有外觀以外的挑選參考（送子鳥胚胎評分標準較嚴格，被評為BC等級的胚胎，依然是有可能懷孕的好胚胎）。當然，非侵入性染色體著床前檢查的正確性和可行性還需要更多的研究支持。
MIRA子宮內膜容受性檢測 精準植入胚胎
大約有66%的人著床窗口為服用黃體素120小時後，但卻有高達36%的人著床窗口（WOI）異於他人，造成反覆的著床失敗。ERA成為這群人的救星，成功提高約10%的成功率，但ERA採檢卻極仰賴醫師的技術，檢體的品質也成為一大考驗。
目前子宮內膜容受性檢查的產品大致如下表，方式大多是採取子宮內膜後萃取其中的mRNA，看 mRNA的表現量並核對研究結果來判定著床窗口。這種方式最大的難題就是mRNA萃取不易，檢體的量太少（insufficient RNA, 機率約2.5%）或檢體量太多（invalid RNA, 機率約為3%），都有機會無法獲得訊號（合計5.5%），需進行二次採樣。
| 市面子宮內膜容受性檢查產品 | ||||
| 公司 |
Igenomix |
Yikon |
Cooper Genomics |
Quark Bio奎克生技 |
| 產品 | ERA | ERT | ERP | MIRA |
| 形式 | invasive (侵入性) | |||
| 檢體 | endometrila tissue (子宮內膜組織) | |||
| 生物標記 | mRNA | miRNA | ||
| 平台 | NGS | NGS | qPCR | |
新出現的檢查方式為萃取另外一種biomarker「miRNA」（例如：Quarkbio的MIRA），miRNA是一種小片段的 RAN，長度約 19～25 個鹼基對，負責調控mRNA進而調控蛋白質的表現，研究顯示miRNA在胚胎著床過程中扮演重要的角色，因此成為子宮內膜容受性檢查的第二個選擇。新興的miRNA相較於傳統的mRNA有幾項優點：
- miRNA常常伴隨在蛋白旁邊，穩定性較mRAN高，萃取上較容易，不會因為採檢檢體的多寡影響報告的準確度，可大大降低無訊號或檢測失敗的比例。
- miRNA目前是以台灣人口作為大數據來源，或許會比mRNA以全球人口作為大數據來源更貼近亞洲人的基因表現、更準確地預測著床窗口。
- 雖然miRNA是藉由調控mRNA來調控蛋白表現，但越來越多研究顯示miRNA和蛋白表現的相關性比mRNA來得高，且直接調控著床窗口。
由以上的優點顯示，或許miRNA會是一個比mRNA更具代表性的檢查方式。
此次的TSRM研討會也有研究發現，10位受試者中有9位MIRA檢測和ERA檢測的結果相同（研究者也表示應累積更多個案來提高可信度），表示MIRA的確是個可行的方式。10例中有2例檢體在ERA第一次採檢時無法分析出結果，但MIRA卻可以，這代表MIRNA的miRNA在檢體有限或品質不穩定的情況下是個可以優先考量的選項。MIRA提供三代普試管拉斯客戶多一種選擇，抑或是ERA無訊號客戶的另外一個選擇方案。
三代試管普拉斯精準挑選、植入的方法越來越多元，但不管是非侵入性染色體著床前檢查或MIRA，都需要更多的臨床研究支持，讓精準醫學更上層樓。
參考資料
- https://www.mirababies.com/wp-content/uploads/2020/07/MIRA-Brochure-Healthcare-Professionals-20200707.pdf
- 多次試管嬰兒失敗病患的子宮內膜容受性檢測分析（TSRM 2020）
